日期：2015-07-06
DOI：
http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2015.05.037 作者：Hee-Bum Kang14, Jun Fan14, Ruiting Lin
Emory大学的研究团队发现，一种主要的黑色素瘤突变会改变癌细胞代谢，让其依赖生酮作用中的酶。这项研究发表在七月二日的Molecular Cell杂志上。
B-raf基因的V600E突变可以促进细胞生长，这种突变存在于绝大多数黑色素瘤和一些结肠癌、甲状腺癌中。以B-raf V600E突变为靶标的药物vemurafenib，可以显著缓解这些癌症患者的病情，但在一段时间之后癌细胞总能发展出耐药性。这项研究可以帮助人们解决癌细胞对药物的抵抗，甚至开发出替代性的新药。
研究人员发现，B-raf V600E突变会刺激癌细胞生产更多的HMG-CoA裂解酶。而且只有携带V600E突变的黑色素瘤依赖这种酶，其他黑色素瘤细胞没有这样的依赖性。
HMG-CoA裂解酶是生酮通路中的一部分，在血糖低的时候机体会通过生酮作用分解脂肪获取能量。低碳水化合物、高脂肪含量的膳食可以激活生酮作用，这一过程往往发生在肝脏。
研究显示，B-raf V600E突变能够启动癌细胞中的生酮作用生成乙酰乙酸(acetoacetate)。乙酰乙酸结合B-raf V600E突变会刺激细胞增殖。“这种效应使V600E突变成为人类癌症中主要的B-raf突变，”文章的通讯作者，Emory大学的Jing Chen副教授说。
在癌前病变的细胞中，B-raf可能受到许多随机突变的影响，而V600E突变给细胞带来了某种进化优势，Chen说。V600E突变改变了B-raf的结构，使乙酰乙酸可以结合上来，并促进B-raf的致癌信号传导。这形成了一种加速细胞生长的正反馈体系。
“研究者们逐渐发现，特定突变能以不同于Warburg效应的方式改变癌细胞的代谢通路。我们的研究为这一理论提供了支持，”Chen补充道。
研究人员还研究了B-raf V600E突变引起的一种白血病，毛细胞白血病。他们发现，这些患者的白血病细胞拥有高水平的HMG-CoA裂解酶和乙酰乙酸。研究指出，抑制HMG-CoA裂解酶或者竞争乙酰乙酸，有望解决癌细胞对vemurafenib这类药物的抵抗。
原文摘要：Many human cancers share similar metabolic alterations, including the Warburg effect. However, it remains unclear whether oncogene-specific metabolic alterations are required for tumor development. Here we demonstrate a “synthetic lethal” interaction between oncogenic BRAF V600E and a ketogenic enzyme
3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase (HMGCL). HMGCL expression is upregulated in BRAF V600E-expressing human primary melanoma and hairy cell leukemia cells. Suppression of HMGCL specifically attenuates proliferation and tumor growth potential of human melanoma cells expressing BRAF V600E. Mechanistically, active BRAF upregulates HMGCL through an octamer transcription factor Oct-1, leading to increased intracellular levels of HMGCL product, acetoacetate, which selectively enhances binding of BRAF V600E but not BRAF wild-type to MEK1 in V600E-positive cancer cells to promote activation of MEK-ERK signaling. These findings reveal a mutation-specific mechanism by which oncogenic BRAF V600E “rewires” metabolic and cell signaling networks and signals through the Oct-1-HMGCL-acetoacetate axis to selectively promote BRAF V600E-dependent tumor development.
来源： Molecular Cell浏览次数：0