本文原载于《中华结核和呼吸杂志》2018年第9期
本文作者：陈钦桂 谢锐杰 陈燕珠 曾勉
脓毒症3.0定义最大的变化是以器官衰竭为核心，将脓毒症定义为机体对感染的失控反应所导致的威胁生命的器官衰竭，并推荐以序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)≥2作为判断器官衰竭的标准[1]。脓毒症3.0定义起草工作组还同时推荐了快速序贯器官功能衰竭评分(quick SOFA，qSOFA)这一简便工具用于脓毒症患者的早期识别。qSOFA评分的计算仅涉及收缩压、呼吸频率与精神状态3个参数，简便的条目设计以及与预后指标密切的关联，使其特别适用于急诊室等重症监护室(ICU)之外的场合[2]。然而，与其他条目众多的评分系统相比，qSOFA的简便性是以牺牲其敏感性为代价的[3]。事实上，临床上的确存在qSOFA<2的脓毒症患者，有学者将其称为"qSOFA阴性"(qSOFA-negative)脓毒症，并已有零星的研究报道。Nakayama等[4]观察到14.1%的脓毒症患者在进入ICU时qSOFA<2，且该部分患者的院内病死率与进入ICU时qSOFA≥2的脓毒症患者并无显著差异。考虑到及早识别并给予集束化治疗对于改善脓毒症预后的重要意义[5]，如何从qSOFA阴性的就诊人群中快速、准确地鉴别出可疑脓毒症患者，这一临床问题的解决将对脓毒症的诊疗实践产生重要影响。
牛津急性疾病严重程度评分(Oxford acute severity of illness score，OASIS)是由Johnson等[6]建立的疾病严重程度评分系统，其计算仅涉及10个参数，且不依赖于任何实验室检验指标。本研究主要探索OASIS用于鉴别qSOFA阴性脓毒症患者的临床价值，以期为优化或改进脓毒症的诊断程序提供一定的研究证据与启示。
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对象与方法
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一、对象
研究对象来自可公开获取的监护室医学信息数据集(medical information mart for intensive care Ⅲ，MIMIC-Ⅲ)。MIMIC-Ⅲ由美国麻省理工学院计算生理学实验室和贝斯以色列迪康医学中心以及飞利浦医疗共同发布，存储了2001年至2012年贝斯以色列迪康医学中心重症监护室住院患者的匿名医疗信息，包括患者的基本信息、病史、住院期间的检验检查结果以及诊治经过等数据[7,8]。纳入标准：(1)对于有多次住院记录或同一次住院有多次ICU住院记录的患者，仅纳入首次住院的首次ICU住院记录；(2)年龄≥18岁；(3)进入ICU时qSOFA<2；(4)脓毒症患者的选择以可疑感染(根据ICD-9诊断编码识别)且SOFA≥2为标准，而非脓毒症患者以无可疑感染且SOFA<2为标准(图1)。数据库的访问获得了贝斯以色列迪康医疗中心和麻省理工学院附属机构审查委员会批准。由于所有数据均为匿名数据，故无需向患者知情告知。
二、方法
1．数据提取：
使用T-SQL语言[9]从MIMIC-Ⅲ中提取或计算各研究对象的年龄、性别、心率、收缩压、呼吸频率、平均动脉压、体温、氧合指数、呼吸支持、24 h尿量、Glasgow昏迷评分[10]、血小板计数、血肌酐、胆红素、入ICU前手术情况、入ICU前的住院时间、儿茶酚胺类药物剂量、合并疾病、ICU住院时间、住院时间、ICU内死亡、院内死亡以及28 d内死亡等数据。若无特殊说明，所有参数均提取自患者进入ICU后首个24 h产生的数据，对于同一参数有多次记录的，按照各评分系统的具体要求选择(通常为24 h内的最差值)。
2．研究结局：
以进入ICU后28 d内死亡为主要结局指标，以ICU内死亡、院内死亡为次要结局指标。对于ICU住院时间以及住院时间仅给予统计描述，不作进一步统计分析。对于首次住院内有多次ICU住院记录的患者，ICU内死亡、ICU住院天数均以第一次ICU住院记录为准。
3．评分计算：
qSOFA、SOFA的评分计算按照脓毒症3.0定义工作组的要求[1]；OASIS的计算见表1。对于缺失的参数，按"正常"(通常为0分)处理。共患病指数Elixhauser指数(SID30)按有关文献[11]进行计算。
三、统计学处理
统计分析采用SPSS 24.0软件完成。连续性变量以中位数(25%分位数，75%分位数)表示，分类变量以频数(百分比)表示。连续性变量的两组间比较采用Mann-Whitney U检验，分类变量的两组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。OASIS鉴别脓毒症的ROC曲线以脓毒症为结局变量进行绘制，并使用Youden指数法确定最佳阈值。使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并使用log-rank检验进行组间比较。当结局变量为28 d内死亡，采用Cox回归分析；当结局变量为ICU内死亡或院内死亡，采用logistic回归分析。为减少选择偏倚，研究采取倾向性评分匹配策略[12]构建倾向性匹配评分队列(将脓毒症与非脓毒症患者1∶1匹配年龄、性别、qSOFA评分以及30种具体的疾病，卡钳值0.10)，并同时对全人群队列与倾向性匹配评分队列进行上述统计分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。
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结果
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一、研究对象的基本特征
研究最终共纳入2 773例qSOFA阴性(qSOFA<2)脓毒症患者与3 342例非脓毒症患者。脓毒症患者的OASIS评分明显高于非脓毒症患者(分别为30和23，Z＝34.122，P<0.01)，并可见更高的28 d病死率(分别为10.31%和2.39%，χ2＝168.937，P<0.01)、ICU病死率(分别为2.81%和0.63%，χ2＝45.405，P<0.01)和院内病死率(分别为7.68%和1.53%，χ2＝138.995，P<0.01)，以及更长的ICU住院时间与住院时间。1 677例脓毒症患者与1 677例非脓毒症患者成功匹配了年龄、性别、qSOFA评分以及共患疾病，对该队列的分析结果基本一致。详见表2、表3。
二、OASIS鉴别脓毒症的受试者工作特征曲线(ROC)分析
ROC曲线分析显示，OASIS在qSOFA<2的患者群体中鉴别脓毒症的AUC为0.753(95% CI为0.741～0.765)，Youden指数法确定的阈值为26.5，相应的敏感度为67.2%，特异度为70.8%。匹配队列的分析结果类似，AUC为0.691(95%CI为0.674～0.709)，最佳阈值为26.5，相应的敏感度为65.5%，特异度为63.7%(图2)。
三、OASIS水平与生存情况
以ROC曲线分析所得阈值为界限，生存曲线分析显示OASIS>26的患者的28 d生存情况明显差于OASIS≤26的患者，差异具有统计学意义(χ2＝167.250，P<0.01)，详见图3。同时，该部分患者(OASIS>26)的ICU内病死率(分别为2.99%和0.43%，χ2＝62.907，P<0.01)及院内病死率(分别为7.93%和1.19%，χ2＝167.004，P<0.01)也明显更高(表4)。
四、OASIS水平与临床结局的关联
根据单因素回归分析的结果(表5)，我们构建了2个混杂因素校正模型。在未将脓毒症纳入校正模型时(校正模型1)，OASIS>26分别是患者28 d死亡(风险比为3.26，95% CI为2.52～4.21，P<0.01)、ICU内死亡(比值比为5.52，95% CI为3.10～9.83，P<0.01)以及院内死亡(比值比为5.32，95% CI为3.75～7.56，P<0.01)的危险因素。将脓毒症纳入校正模型后(校正模型2)，OASIS>26仍然是患者28 d死亡(风险比为2.80，95% CI为2.15～3.65，P<0.01)、ICU内死亡(比值比为4.69，95% CI为2.60～8.49，P<0.01)以及院内死亡(比值比为4.48，95% CI为3.13～6.42，P<0.01)的独立危险因素。对匹配队列的分析结果基本一致(表6)。
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讨论
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本研究主要以qSOFA阴性脓毒症患者为研究对象，探索了近年来新提出的OASIS评分系统在qSOFA<2的住院患者中鉴别脓毒症患者的临床价值，结果显示以OASIS>26为阈值可较好地鉴别qSOFA阴性脓毒症患者，且与预后密切关联。据检索，目前国内外仅有零星关于qSOFA阴性脓毒症的报道，尚无关于如何快速有效识别这部分患者的研究。我们的研究结果提示，对于qSOFA<2的患者，OASIS具有鉴别脓毒症患者的应用价值，临床上可能需要更加关注qSOFA<2但OASIS>26的患者。
根据脓毒症3.0的建议[1]，对于可疑感染的患者，若qSOFA≥2，需进一步评估是否存在器官衰竭，从操作上看则是计算SOFA评分，若SOFA≥2，则符合脓毒症的定义。而对于qSOFA阴性(qSOFA<2)的患者，则模糊地建议根据脓毒症的可能性进行SOFA评分或者继续观察，显然这个建议的操作性较差。脓毒症3.0的核心之一是器官衰竭，SOFA评分无疑是更为合适的评分系统，但由于其条目繁杂，并涉及较多实验室检验指标，从依从性、可操作性上考虑对于ICU之外的场合可能并不适用，事实上qSOFA的提出也正是基于此。因此，尽管一些研究质疑qSOFA的准确性[13,14]，其地位依然无法替代。要解决qSOFA阴性脓毒症患者及早识别的问题，关键在于找到一个类似于qSOFA的简便、快速又有效的评分系统，否则SOFA评分系统即可胜任。由表1可见，OASIS评分系统涉及的10个参数在临床上非常容易获取，无需实验室或影像学等检验检查的支持，满足简便、快速的特点。实际上，Johnson等构建OASIS系统的初衷正是为了减少APACHE Ⅳ评分系统[15]的参数。故从依从性、可操作性上考虑，OASIS具有解决qSOFA阴性脓毒症患者鉴别难题的潜在价值。
另一个需考虑的方面是OASIS鉴别qSOFA阴性脓毒症的可靠性。在我们的研究中，OASIS鉴别脓毒症的AUC为0.753，当以>26为阈值时，其敏感度为67.2%，特异度为70.8%，准确度69.2%，阳性预测值65.6%。不同研究报道的qSOFA诊断脓毒症的敏感度差异较大[16]，且目前尚无其他评分系统用于诊断qSOFA阴性脓毒症的报道，故无法进一步进行对比。理想的用于筛查的评分系统应具有较高的敏感度，本研究通过Youden指数法确定的"最佳"阈值在临床应用中是否合理，尚需要进一步验证。除了对诊断相关指标的评价，与预后的相关性可能是评价一个评分系统更为重要的考量。本研究选取了进入ICU后28 d内死亡、ICU内死亡以及院内死亡3个结局指标，结果显示以OASIS>26为标准可将qSOFA<2的患者划分为预后明显不同的两组，而在多因素回归分析中即便将脓毒症纳入校正因素(校正模型2)，仍可观察到OASIS>26与不良预后的密切关联，提示OASIS>26这一阈值可能是合适的。
作为回顾性队列研究，本研究不可避免地存在一些局限之处。首先，为了减少选择偏倚，我们采用了倾向性匹配，对年龄、性别、qSOFA评分以及共患疾病进行了匹配，但为了保证匹配成功率，我们选择了较宽松的卡钳值，故由表2、表3可见，匹配队列仅在年龄、性别、qSOFA以及多数共患疾病上无组间差异，而在共患病指数以及少部分疾病上仍存在差异。尽管我们在多因素回归分析中进一步对其予以校正，但仍可能存在潜在的选择偏倚。其次，在计算各评分的过程中，对缺失值进行"正常化"的处理可能带来一定的偏倚。遗憾的是，我们未进一步进行敏感性分析或缺失值插补，是本研究的不足。此外，本研究仅以SOFA<2且无可疑感染的qSOFA<2患者作为对照组，事实上存在少部分qSOFA<2的患者符合SOFA≥2且无可疑感染或者SOFA<2但存在可疑感染的情况，但受制于回顾性研究的设计，无法进一步厘清这部分患者是否属于脓毒症患者，故我们在研究中剔除了这部分患者，以避免出现研究结果难以解释的情况，但不可否认这将带来一定的选择偏倚。最后，本研究的数据来自单中心的电子数据库，其外部有效性尚需权衡。OASIS在急诊室等重症监护室之外的医疗场合是否仍具有较好临床应用价值，尚需更多相关研究进一步探索。
在Raith等[17]的一项观察性研究中，184 875例可疑感染患者中有90.1%的SOFA≥2，但仅有54.4%的患者qSOFA≥2，提示qSOFA阴性脓毒症患者的数量可能被严重低估，临床工作者应予以更多的关注，而OASIS或许可以作为筛查脓毒症的一个有效的补充工具，但其最佳阈值尚需在更大范围的人群中进一步探索与验证。
（参考文献略）